作者：司麗琦  專利代理師

摘要：

相對(duì)于化合物專利而言，晶型專利是一種特殊且重要的藥物次級(jí)專利，是藥企延長(zhǎng)核心專利生命周期和設(shè)置技術(shù)壁壘的常用手段。本文旨在通過(guò)對(duì)理論知識(shí)和自身實(shí)務(wù)經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，就藥物晶型專利申請(qǐng)文件的撰寫問(wèn)題提供一些參考性建議，以期能夠?yàn)樯暾?qǐng)人和業(yè)內(nèi)同行提供有益借鑒。

關(guān)鍵詞：藥物晶型、晶型專利、專利申請(qǐng)

一、晶型專利中易混淆的基本概念和問(wèn)題

1）晶體VS.晶型VS.晶形

晶體（crystal）是有明確衍射圖案的固體，其原子或分子在空間按一定規(guī)律周期重復(fù)地排列，而晶型（polymorph）是指同一物質(zhì)晶體構(gòu)象的差異或者是內(nèi)部分子排列方式的不同而形成的不同固體狀態(tài)；此外，在申請(qǐng)文件中，還會(huì)遇到晶形（morphology），其指晶體的外觀形態(tài)。無(wú)論是撰寫或是實(shí)審過(guò)程中，都應(yīng)明確這些概念的不同，避免混淆。

2）晶型種類的區(qū)分

常見的晶型種類包括：分子有序排列與多晶型、分子無(wú)序排列與多晶型、藥物分子構(gòu)型與多晶型、構(gòu)物分子構(gòu)象與多晶型、水合物、溶劑合物。此外，與藥物注冊(cè)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則一般將多晶型概括為晶體狀態(tài)、無(wú)定形狀態(tài)、溶劑化合物和水合物。在選擇晶型專利的保護(hù)主題時(shí)，需注意各種晶型的區(qū)別，從理化性質(zhì)上區(qū)分不同晶型種類的保護(hù)重點(diǎn)。

3）晶型藥物vs.藥物多晶型

通常所說(shuō)的晶型藥物是指藥效成分以特定晶型狀態(tài)存在的固體藥物。而藥物多晶型是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。兩者在本質(zhì)上是不同的，應(yīng)注意區(qū)分。

4）制備方法和表征方法

常見的晶型制備方法主要有溶劑結(jié)晶法、噴霧法、熔融結(jié)晶、壓力轉(zhuǎn)晶法等。常用的晶型表征方法主要包括X射線衍射（包括單晶衍射和粉末衍射）、紅外光譜熱分析（差熱掃描分析DSC和熱重分析TGA）、拉曼光譜核磁等。其中，X射線衍射是晶型專利中表征的常用的手段，也是表征晶型最有說(shuō)服力的方法。

5）理化性質(zhì)

晶體結(jié)構(gòu)可以決定其固有的物理性質(zhì)，如：熱力學(xué)穩(wěn)定性、非吸濕性、非針狀形態(tài)（可決定流動(dòng)性）。晶體的外觀形態(tài)會(huì)影響其流動(dòng)性，如非針狀比針狀流動(dòng)性好。結(jié)晶產(chǎn)物的外觀（即晶形）并不是由晶體的晶型本身決定的，而是由制備方法等外部條件決定的。對(duì)于已知化合物或鹽型的新晶型，其本身的物理性質(zhì)不能成為具有創(chuàng)造性的理由，除非其在制備的操作步驟或溶劑選擇等其它參數(shù)條件的控制上有苛刻的、不可預(yù)期的要求。如果本領(lǐng)域技術(shù)人員在實(shí)際制備過(guò)程中很容易就能夠獲得該晶型及其性質(zhì)，則不能支持這種晶型具有創(chuàng)造性。

在晶型專利中，技術(shù)效果評(píng)價(jià)可以考慮的方面有很多，如：吸濕性、流動(dòng)性、穩(wěn)定性、可加工性、過(guò)濾性、沉降性、純度（溶程短可以表明晶體純度高）、生物利用度、溶出速率、溶解度等。無(wú)論是撰寫申請(qǐng)文本或是在實(shí)質(zhì)審查過(guò)程中，要善于抓住突出的技術(shù)效果，同時(shí)不放過(guò)任何可作為發(fā)明點(diǎn)的技術(shù)效果，挖掘技術(shù)方案的潛在價(jià)值。

二、晶型專利的常見爭(zhēng)議點(diǎn)

1）關(guān)于表征方法

一般晶型專利中，申請(qǐng)人常采用的權(quán)利要求撰寫方式為列舉所要保護(hù)晶型的特征峰、衍射角等，并在說(shuō)明書附圖中附上完整的X射線衍射峰，但在權(quán)利要求中是否必須要采用完整的X射線衍射峰對(duì)晶型進(jìn)行表征呢。

通常認(rèn)為，當(dāng)說(shuō)明書中記載的是X射線單晶衍射技術(shù)時(shí)，權(quán)利要求中采用空間群和晶胞參數(shù)相結(jié)合表征晶體結(jié)構(gòu)，或者采用空間群、晶胞參數(shù)、晶胞內(nèi)分子數(shù)相結(jié)合表征晶體結(jié)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)是符合A26.4款的規(guī)定；當(dāng)說(shuō)明書中記載的是X射線粉末衍射技術(shù)時(shí)，權(quán)利要求中采用晶體XRPD圖（數(shù)據(jù)）和靶金屬相結(jié)合表征晶體結(jié)構(gòu)，是符合A26.4款的規(guī)定的（因?yàn)樘卣鲌D譜僅與靶金屬的種類有關(guān)，常用的銅靶或鉬靶，兩種靶金屬對(duì)應(yīng)的波長(zhǎng)、2θ不同，導(dǎo)致的測(cè)定晶體結(jié)構(gòu)的圖譜中衍射峰的位置也是不同的）。

此外，在進(jìn)行XRD圖譜比對(duì)時(shí)，通常會(huì)對(duì)兩點(diǎn)存在爭(zhēng)議和分歧：峰強(qiáng)度在晶型判斷中的作用以及小角度峰位置的匹配。也就是說(shuō)：在考量峰的強(qiáng)度、峰位置、?。ǖ停┙嵌确鍟r(shí)，哪些因素是決定性考量因素，哪些是輔助考量因素？筆者總結(jié)實(shí)際案例得出晶體鑒定中的一些重要考量因素如下：

首先，X粉末衍射圖對(duì)于不同晶型結(jié)構(gòu)的鑒定具有決定性的地位，是化合物晶體的指紋圖譜；其次，晶體物質(zhì)的鑒別可通過(guò)比較供試品與已知物質(zhì)的衍射圖完成（即判斷供試品是否具備新穎性）；各衍射線的衍射角（2θ）、相對(duì)強(qiáng)度和面間距是進(jìn)行鑒別的依據(jù)；衍射線位置匹配是第一位的，強(qiáng)度匹配是第二位的，d值的誤差允許范圍為±0.02?；0度~5度（2θ）范圍內(nèi)的小角度峰具有較重要的鑒定價(jià)值的判斷標(biāo)準(zhǔn)，此外，還要遵循整體匹配原則。

2）晶型專利的兩大難關(guān)——“推定不具備新穎性”、“可預(yù)期的效果”

無(wú)論是在實(shí)審階段還是在無(wú)效階段，對(duì)于晶型專利，申請(qǐng)人常遇到且很難克服的問(wèn)題主要有兩種類型：

一種是該晶型被“推定不具備新穎性”，其是指在實(shí)審階段，證明所要求保護(hù)的晶型與現(xiàn)有技術(shù)中的晶型不同的舉證責(zé)任在于申請(qǐng)人，即使現(xiàn)有技術(shù)只公開了制備方法，申請(qǐng)人也要證明該現(xiàn)有技術(shù)制備出的產(chǎn)物與該申請(qǐng)所要求保護(hù)的晶型不同，否則不具有新穎性；另一種是指，除非要求保護(hù)的晶型與現(xiàn)有技術(shù)中的晶型相比產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果，否則不具有創(chuàng)造性。

對(duì)于第一種情況，筆者認(rèn)為，對(duì)于申請(qǐng)人或代理人而言，在撰寫前期應(yīng)重視對(duì)最接近的現(xiàn)有技術(shù)的檢索，充分比較本申請(qǐng)與現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)效果的不同，并在申請(qǐng)文件中著重對(duì)差異的技術(shù)效果的描述，提供相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。在晶型專利審查的過(guò)程中，審查員經(jīng)常會(huì)就一種晶型對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中沒有公開表征數(shù)據(jù)的固體形態(tài)是否有本質(zhì)區(qū)別提出質(zhì)疑。此時(shí)如果在撰寫申請(qǐng)文本的時(shí)候已經(jīng)將現(xiàn)有的固體形態(tài)的XRPD，IR和DSC等數(shù)據(jù)作為對(duì)比寫入說(shuō)明書中，則可以更好的論證新晶型的新穎性。

對(duì)于第二種情況，應(yīng)當(dāng)理解，在化學(xué)領(lǐng)域中，化合物所表現(xiàn)出的主要活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，而在化學(xué)結(jié)構(gòu)相同前提下的不同晶型僅是在化合物微觀空間結(jié)構(gòu)上存在不同，這種不同通常并不會(huì)定性地改變化合物的活性。

在此情形下，要使得到的化合物晶型取得專利權(quán)的獨(dú)占性保護(hù)，必然要求該化合物晶型應(yīng)當(dāng)相對(duì)于與之結(jié)構(gòu)接近的已知化合物或已知晶型能夠具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，這樣才能滿足專利法對(duì)創(chuàng)造性的要求。因此，在撰寫申請(qǐng)文件時(shí)，應(yīng)注意強(qiáng)調(diào)“1+1>2”的描述，也即盡量強(qiáng)調(diào)并體現(xiàn)能夠達(dá)到“預(yù)料不到的技術(shù)效果”的技術(shù)特征或技術(shù)特征的組合，以克服將來(lái)可能出現(xiàn)的創(chuàng)造性問(wèn)題。

例如，假設(shè)某專利申請(qǐng)中，使用對(duì)比文件中的制備方法只能得到純度為97．5%的產(chǎn)品，不能作為原料藥使用，還需要進(jìn)一步進(jìn)行精制等處理，而使用該專利申請(qǐng)文件中的方法得到的新晶型的純度能夠達(dá)到99．9%，完全能夠符合評(píng)審中關(guān)于原料藥雜質(zhì)含量的質(zhì)量要求，可以作為原料藥。則這種技術(shù)效果的提升雖然看似微小，實(shí)際卻解決了本領(lǐng)域難以解決的問(wèn)題，應(yīng)該被認(rèn)為具有創(chuàng)造性。

又如，根據(jù)公知常識(shí)，藥物的穩(wěn)定性和溶解度是一對(duì)相互制約的矛盾，而如果某新晶型可以同時(shí)提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度，并且有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。也應(yīng)該可作為具有創(chuàng)造性的依據(jù)。諸如此類，申請(qǐng)人和代理人應(yīng)注意在撰寫之初就埋下伏筆，以期在未來(lái)答復(fù)創(chuàng)造性的過(guò)程中可以得到認(rèn)可。

總之，對(duì)于晶型專利的撰寫而言，尤其是對(duì)于已知化合物的新晶型，其要注意兩點(diǎn)——強(qiáng)調(diào)非常規(guī)的制備方法或者預(yù)料不到的技術(shù)效果；若屬于新化合物的晶型，則需要重視制備方法的公開充分，以及表征手段的全面性，保證這種新晶型的唯一性和確定性。

三、總 結(jié)

對(duì)于晶型專利這類特殊且重要的藥物專利來(lái)說(shuō)，雖然新晶型本身的技術(shù)優(yōu)異性是影響專利穩(wěn)定性的決定性因素，但是專利文件的撰寫質(zhì)量以及相關(guān)專利的布局策略同樣至關(guān)重要，只有對(duì)技術(shù)領(lǐng)域和撰寫策略全方面掌握和考慮，才能夠使晶型專利發(fā)揮其應(yīng)有的價(jià)值。